Про відділ СМК » Institute of Cell Biology NAS of Ukraine
Ukrainian | English

Інститут біології клітини Національної академії наук України

 

Відділ Сигнальних механізмів клітини

 

Завідувач – СТАСИК Олег Володимирович, к.б.н.

 

З 2007-го року після реорганізації відділу проводяться комплексні дослідження, спрямовані на встановлення молекулярних сигнальних механізмів відповіді злоякісних клітин на дефіцит індивідуальних амінокислот на різних клітинних моделях, апробацію рекомбінантних ферментів деградації аргініну як протипухлинних препаратів in vitro та in vivo та розробку нових комбінаційних підходів до протипухлинної метаболічної терапії на основі голодування за індивідуальними амінокислотами. За звітний період ВСМК налічував в середньому по роках 14 співробітників. З 2016 року – 10 співробітників.

 

Основні напрямки роботи відділу сигнальних механізмів клітини ІБК НАНУ (по мірі важливості):

  1. Розробка нових підходів до метаболічної терапії раку.
  2. Дослідження молекулярних сигнальних механізмів, задіяних у відповіді злоякісних клітин на голодування за амінокислотами.
  3. Створення продуцентів рекомбінантних ензимів для метаболічної протипухлинної терапії раку на основі дріжджів.
  4. Використання дріжджів як експериментальної моделі раку та нейродегенеративних хвороб людини.

 

Науково-дослідна робота у відділі протягом останніх 4-х років проводилася за бюджетною темою: №: III-4-10 "Дослідження молекулярних механізмів відповіді злоякісних клітин на дію ензимотерапії на основі голодування за аргініном".

 

Слід зазначити, що розробка ефективних методів нетоксичної для організму та селективної щодо злоякісних клітин протипухлинної терапії залишається актуальним завданням сучасної клітинної біології та біомедичнної науки. Як причина захворюваності та смертності людини онкопатології займають друге місце, поступаючись лише захворюванням серцево-судинної системи. В Україні за останнє десятиліття кількість онкохворих зросла на 25%. Для більшості агресивних типів раку, що, як правило, виявляються на пізніх стадіях розвитку, лікування полягає в хірургічному видаленні пухлини і використанні хіміо- та радіотерапії. Однак недоліком традиційних протипухлинних хіміопрепаратів є незадовільна селективність і значна загальна токсичність для клітин різних тканин і органів людини. Саме тому пошук нових альтернативних підходів до терапії раку залишається актуальним завданням сучасної біології та медицини.

 

Одним із запропонованих альтернативних методів лікування онкологічних захворювань, що активно розвивається у світі і над яким працює також ВСМК, є метаболічна ензимотерапія, що базується на використанні рекомбінантних ферментних препаратів, які знижують вміст речовин, специфічно важливих для росту злоякісних клітин, зокрема деяких амінокислот. Відомо, що деякі типи пухлин є ауксотрофами (нездатними до біосинтезу) за аспарагіном, метіоніном чи аргініном, та одночасно виявляють підвищену чутливість до голодування за цими амінокислотами. Це привернуло в останні роки значний науковий і клінічний інтерес до терапії раку на основі застосування нових рекомбінантних ферментів, що розщеплюють вищезгадані амінокислоти – відповідно аспарагіназ, метіоніназ, аргініндеіміназ та аргіназ. Найуспішнішим прикладом застосування ензимотерапії на основі ферментів деградації амінокислот є використання рекомбінантної аспарагінази для лікування гострих лімфобластичних дитячих лейкозів (Muller et al., 2000, Ali et al., 2016). Протипухлинна терапія з використанням рекомбінантних ферментів деградації амінокислоти аргініну, аргініндеімінази чи аргінази, вже знаходяться на фазі клінічних випробувань у декількох країнах (Glazer et al., 2010; Yang et al., 2010; Yau et al., 2013; Yau et al., 2015).

 

Таким чином, головною дослідницькою стратегією у ВСМК є з’ясування молекулярних механізмів відповіді пухлинних клітин різних типів на дію ензимотерапії на основі голодування за амінокислотою аргініном у комбінації як з відомими протипухлинними препаратами так і новими антинеопластичними сполуками та розробка на основі цього фундаментального знання нових раціональних комбінаційних методів терапії. Досліджень у ВСМК стосуються природи індивідуальної чутливості пухлинних клітин різного походження до дефіциту аргініну, а саме: аналізу експресії генів, що активуються у відповідь на стрес, та регуляції проапоптичних та пропроліферативних сигнальних шляхів. Досліджується вплив модуляторів гомеостазу ендоплазматичного ретикулуму та mTOR сигнального шляху на чутливість пухлинних клітин до голодування за аргініном. Проводитяться дослідження з метою встановлення комбінованого впливу голодуванням за аргініном та відомих та нових протипухлинних препаратів на динаміку цитоскелету, рухливість та інвазивність пухлинних клітин. Проведиться тестування ефективності нових комбінаційних методів терапії на моделях трансформованих клітин з різною чутливістю до голодування за аргініном in vitro та на експериментальних моделях in vivo.

 

У роботі використовуються сучасні методи клітинної та молекулярної біології, біохімічних, ультраструктурних досліджень та інш. Очікується, що наші дослідження дозволять встановити на молекулярно-генетичному рівні механізми та генетичні маркери чутливості різних типів пухлинних клітин до дефіциту аргініну та запуску клітинної смерті, індукованої голодуванням за аргініном, а також сприятимуть розробці ефективного, селективного та адресного методу терапії ракових захворювань на основі препаратів рекомбінантної аргінази. Отримані результати стануть основою для наступних досліджень ефективності терапії на експериментальних моделях тварин та клінічних випробувань.

 

Про ефективність обраного напрямку досліджень у ВСМК свідчать наступні результати, отримані впродовж останніх декількох років. Вперше встановлено, що рівні ендогенних ферментів метаболізму аргініну не є визначальними у відповіді злоякісних клітин на голодування за цією амінокислотою (Bobak et al., 2010). Також показано, що голодування за аргініном значно підсилює чутливість клітин колоректального раку до опромінення (Vynnytska-Myronovska et al., 2012) та селективно підсилює загибель пухлинних клітин при використанні канаваніну - токсичного аналога аргініну рослинного походження (Vynnytska et al., 2011) й інгібіторів автофагії, зокрема хлорохіну (Shuvayeva et al., 2014). Науковцями ВСМК також встановлено, що дефіцит аргініну порушує організацію актинового цитоскелету пухлинної клітини, наслідком чого є селективне зниження рухливості та інвазивності ракових клітин (Pavlyk et al., 2015) та призводить до індукції стресу ендоплазматичного ретикулуму (Bobak et al., 2016). Вперше показано, що клітини пухлин різних типів, що культивовані у формі трьохвимірних сфероїдів, виявляють значно меншу чутливість до голодування за індивідуальними амінокислотами, ніж відповідні моно шарові культури (Vynnytska-Myronovska et al., 2013). Розроблено вдасну систему експресії рекомбінантної секретованої аргінази людини на основі дріжджів (Stasyk et al., 2015).

institut(at)cellbiol.lviv.ua